Cập nhật lần cuối vào 06/04/2023

Ngộ độc paracetamol (Acetaminophen=APAP) do quá liều là loại ngộ độc có khả năng gây tử vong và ngày càng phổ biến vì thuốc này dễ mua, dễ sử dụng, có trong nhiều biệt dược khác nhau. Thật vậy, APAP có trong trên 100 chế phẩm không kê đơn bao gồm nhiều chế phẩm dành cho trẻ em dưới dạng lỏng, dạng nang để điều trị ho và cảm lạnh. Nhiều loại thuốc kê theo đơn cũng có APAP.
Nguyên nhân của ngộ độc được liệt kê theo bảng dưới đây:

Bệnh học viêm gan do acetaminophen
APAP được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn ở dạ dày -ruột. Đạt nồng độ đỉnh trong vòng 4 giờ sau khi quá liều đối với dạng chế phẩm phóng thích tức thì nhưng sẽ chậm hơn khi dùng đồng thời với các thuốc làm chậm sự làm rỗng dạ dày (như: các opioid, thuốc kháng cholinergic) hoặc quá liều chế phẩm phóng thích chậm.

• t1/2 khoảng 2-4 giờ cho tất cả chế phẩm APAP.
• Gắn vào protein huyết tương: Chỉ gắn độ 20-50 % khi ngộ độc cấp APAP.
• Sau liều điều trị, có 90-100% thuốc tìm thấy trong nước tiểu trong ngày đầu, chủ yếu sau khi được chuyển hóa ở gan bằng phản ứng liên hợp với acid glucuronic (~60%), acid sulfuric (~35%), hoặc cysteine (~3%). Ở trẻ em APAP ít bị glucuronyl hóa so với người lớn. Một tỉ lệ nhỏ APAP được N-hydroxyl hóa qua cytochrome P450 (CYP 2E1) để thành lập chất trung gian N-acetyl-benzoquinoneimine (NAPQI). Đó là chất ái điện tử vì thiếu 1 electron để tạo thành nối hóa học ổn định nên chất này có độ phản ứng rất cao. NAPQI chỉ ổn định khi phản ứng với nhóm sulfhydryl của glutathione (GSH, chất cho electron gọi là chất ái nhân) thành acid mercapturic không độc để thải trừ qua nước tiểu. Ở liều độc đường sulfat hóa và đường glucuronyl hóa bị bảo hòa nên có nhiều hơn APAP đi qua đường CYP 2E1 và bị chuyển hóa thành NAPQI. Khi GSH cạn đến 70-80% thì NAPQI gắn với đại phân tử của gan, đặc biệt là protein của ti thể tế bào gan tạo NAPQI-protein-adduct. Tiến trình này không hồi phục. Sự thành lập adduct này dẫn đến tổn thương oxy hóa tế bào gan (oxidative hepatocyte injury) đưa đến hoại tử tế bào gan. Sự cạn GSH cũng khiến cho NAPQI gắn vào các đại phân tử của tế bào làm rối loạn hệ thống enzyme.

Triệu chứng viêm gan do ngộ độc APAP

Không giống hầu hết tác nhân gây viêm gan khác, viêm gan do APAP là cấp tính lúc khởi đầu, diễn tiến nhanh, có đặc điểm là tăng rõ rệt aminotransferase huyết tương (thường >3000IU/L) và liên quan tới tăng INR. Dấu hiệu khởi đầu ngộ độc APAP thường nhẹ, không đặc hiệu và không phải là dự đoán đáng tin cậy đôc gan sau đó. Như vậy đo lường nồng độ APAP huyết thanh là quan trọng bất cứ khi nào nghi ngờ quá liều APAP. Dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc APAP gồm 4 giai đoạn theo bảng 1.

Bảng 1: Các giai đoạn ngộ độc APAP

Bảng 2: Mức độ tổn thương gan theo nồng độ acetaminophen trong máu

Liều điều trị: 10-15 mg/kg/liều (trẻ em), 325-1000 mg/liều (người lớn)

Liều tối đa: 80 mg/kg/ngày (trẻ em), 4 g/ngày (người lớn)

Liều độc: Người lớn liều duy nhất 10-15 g (150-250 mg/kg) hoặc >12 g/24 giờ

Liều có khả năng gây tử vong: 20-25 g Liều độc thay đổi giữa các cá thể. Yếu tố lâm sàng làm bệnh nhân bị tổn thương bởi APAP gồm có: nghiện rượu mạn, các thuốc cảm ứng CYP2E1 của gan, suy dinh dưỡng, đa hình gene (Polymorphisms of genes) và tuổi cao.

Chẩn đoán ngộ độc acetaminophen

Tất cả bệnh nhân bị nghi ngờ ngộ độc APAP nên làm các xét nghiệm sau đây: Đo nồng độ APAP trong huyết thanh, xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT, bilirubin toàn phần), PT và INR, chất điện giải, BUN, creatinin.

Tất cả bệnh nhân nghi ngờ quá liều do cố ý: Đo nồng độ salicylate huyết thanh, đo đường huyết (lấy máu ở ngón tay), ECG.

Để tiên đoán nguy cơ độc gan tốt nhất là dựa vào thời gian uống đến khi đo nồng độ APAP trong huyết thanh. Sau khi  quá 1 liều cấp APAP phóng thích tức thì nên đo nồng độ APAP 4 giờ sau khi uống thuốc. Nếu đã uống APAP trên 4 giờ trước khi nhập viện thì phải đo ngay.

Nồng độ thuốc được đánh giá dựa vào toán đồ Rumark Matthew để xác định nhu cầu điều trị ngộ độc quá liều APAP. Toán đồ này chỉ áp dụng khi ngộ độc cấp liều duy nhất APAP, không áp dụng toán đồ này trong các trường hợp sau: uốngA PAP >24 giờ trước khi nhập viện, dùng đường uống dưới liều điều trị lập lại nhiều lần hoặc quá liều do tiêm tĩnh mạch. Toán đồ này dựa trên số lượng lớn bệnh nhân quá liều APAP mà không được điều trị bằng chất giải độc (antidote). Liên quan giữa nồng độ APAP với thời gian uống thuốc được xem như tiên đoán ngộ độc gan. Bệnh nhân không điều trị có nồng độ APAP trên đường nối 200 μg/ml (1320 μmol/ml) lúc 4 giờ và 25 μg/ml (165 μmol/ml) lúc 16 giờ được suy đoán là ngộ độc gan. Có 60% trường hợp ngộ độc gan nặng (AST>1000 IU/L) và tỉ lệ tử vong là 5%. Bệnh nhân không được điều trị với nồng độ APAP trên đường nối 300 μg/mL (1985 μmol/mL) tại 4 giờ và 37,5 μg/mL (250 μmol/mL) lúc 16 giờ là ngộ độc gan cao,  tỉ lệ độc gan nặng của trường hợp này là 90% và mức độ tử vong đến 24%. Bệnh nhân có nồng độ APAP dưới đường nối có thể ngộ độc gan nhưng không nặng và không có báo cáo tử vong.

Điều trị ngộ độc acetaminophen:

Chìa khóa để điều trị hiệu quả là bắt đầu điều trị trước khi có tổn thương gan. Tổn thương gan được thể hiện bằng tăng ALT (trong vòng 8 giờ của ngộ độc cấp).

• Uống than hoạt (activated charcoal) cho tất cả bệnh nhân nhập viện trong vòng 4 giờ sau khi uống APAP, trừ khi có chống chỉ định. Tuy nhiên, nếu nhập viện trên 4 giờ sau khi uống APAP thì dùng than hoạt cũng có lợi.
• N-acetylcystein (NAC) được chỉ định khi:
• Nồng độ APAP được đo ≥ 4 giờ sau khi ngộ độc 1 liều cấp, nghĩa là trên “đường điều trị” của toán đồ Rumark Matthew.
• Không ghi nhận nồng độ APAP/huyết tương và còn nghi ngờ về việc uống APAP.
• Không biết thời gian uống APAP và nồng độ APAP > 10 μg/mL (66 μmol/mL).
• Có bất cứ bằng chứng nào về ngộ độc gan khi trước đây có uống APAP.
• Bệnh nhân cho biết hoặc Bác sĩ nghi ngờ bệnh nhân có dùng APAP liều cao lập lại, bệnh nhân có nguy cơ độc gan do APAP, và nồng độ APAP >10 µg/mL (66 μgmol/mL)

Chế độ liều NAC đường uống

• Chế độ liều đường uống được chấp nhận cho phụ nữ không mang thai, đường dạ dày ruột bình thường và không có bằng chứng độc gan.
• Liều tấn công 140 mg, sau đó dùng 17 liều 70 mg/kg mỗi 4 giờ.
• Nếu có ói mữa trong vòng 1 giờ do uống NAC nên nhanh chóng lập lại liều nếu có thể.
• Có thể chấm dứt điều trị sau 24-36 giờ dùng thuốc nếu nồng độ APAP dưới 10 μg/mL và bệnh nhân không có bằng chứng độc gan tiến triển và duy trì tình trạng lâm sàng tốt.

 Chế độ liều NAC đường tiêm tĩnh mạch

• Nếu bệnh nhân không có bằng chứng sinh hóa độc gan (như INR <2), dùng chế độ IV 21 giờ: liều tấn công 150 mg/kg trong 60 phút, sau đó 50 mg/kg truyền trong 4 giờ, truyền liều cuối 100 mg/kg trong 16 giờ còn lại.
• Nếu bệnh nhân có bằng chứng sinh hóa suy gan (như INR >2), dùng chế độ 21 giờ : Liều tấn công 150 mg trong 60 phút, sau đó truyên 100 mg/kg cuối cùng, truyền trong 16 giờ còn lại, sau đó truyền liên tục NAC 6,25 mg/kg/giờ đến khi INR <2.
• Chế độ liều IV được chấp nhận cho tất cả trường hợp ngộ độc APAP và được dùng để thay thế cho bệnh nhân không thể dùng đường uống (ói mữa khó chữa, loét dạ dày), bệnh nhân ngộ độc gan rõ rệt (INR >2) và phụ nữ mang thai.
• Điều trị chống nôn: Có thể dùng chất đối kháng receptor 5-HT3 (ondansetron) hoặc metoclopropamid.

Biện pháp phòng tránh quá liều paracetamol

• Độc gan do paracetamol phụ thuộc liều dùng nên cần kiểm soát chế độ liều dùng.
• Nhà sản xuất cần ghi rõ trên nhãn thành phần và cách sử dụng.
• Dược sĩ và người sử dụng cần thực hiện các điều sau đây:

   + Đọc kỹ hướng dẫn trên nhãn thuốc để sử dụng đúng theo khuyến cáo.

   + Hiểu rõ các thuốc đang sử dụng và các biệt dược có paracetamol.

   + Biết các thuốc không được phối hợp với paracetamol.

• Với trẻ em càng thận trọng hơn để tránh lẫn lộn hàm lượng thuốc, dụng cụ đo lường, liều dùng và để thuốc xa tầm tay trẻ em.

ThS. Trần Thị Thu Hằng (Giảng viên chính, Bộ môn Dược lý-Dược lâm sàng, Khoa Dược HIU)